Στα δύσκολα χρόνια της σκλαβιάς, το βαριά δοκιμαζόμενο Γένος, παρά τις αντιξοότητες δεν έχασε το κουράγιο του. Αντίθετα, υπέμεινε τον οθωμανικό ζυγό και προσπάθησε με όλες του τις δυνάμεις να διατηρήσει το εθνικό φρόνημά του, τη γλώσσα του, τη θρησκεία του και γενικότερα τον πολιτισμό του. Αμέτρητες ήταν οι φορές που οι καταδυναστευόμενοι Έλληνες ξεσηκώθηκαν για να αποτινάξουν τη σκλαβιά και να κερδίσουν την ελευθερία τους. Αν και όλες οι προσπάθειες ήταν αποτυχημένες, η καθεμία από μόνη της αποτέλεσε μια δροσερή σταγόνα που πότισαν τις ρίζες του δέντρου των εθνικών αγώνων που κορυφώθηκαν με τον μεγάλο Ξεσηκωμό του 1821.
Όλη αυτή την περίοδο οι σκλαβωμένοι Έλληνες μοιραζόταν με την Παναγία τη θλίψη του και την ελπίδα για λευτεριά. Στις γιορτές της Παναγίας συγκεντρώνονταν σε ξωκλήσια και μοναστήρια ψέλνοντας το τροπάριο «τη Υπερμάχω Στρατηγώ τα νικητήρια» τονώνοντας το ηθικό τους.
Ο ιεροκήρυκας Ηλίας Μανιάτης προσευχόταν στην Παναγία να απαλλάξει το γένος από τα δεσμά της δυσβάστακτης σκλαβιάς «έως πότε Πανακήρατε Κόρη, το τρισάθλιον γένος των Ελλήνων έχει να ευρίσκεται εις τα δεσμά μιας ανυπόφερτου δουλείας; Εύσπλαχνε Μαριάμ, παρακαλούμε σε… χάρισέ του την προτέραν τιμήν».
Ο Νικηφόρος Θεοτόκης, άλλος ένας σπουδαίος ιεροκήρυκας και λόγιος του 18ου αιώνα ικέτευε την Παναγία να ακούσει τις προσευχές των Ελλήνων και να μεσολαβήσει στον Θεό για την ελευθερία της Ελλάδας.
«Κόρη Παντάνασσα, πανύμνητε και πανακήρατε μήτηρ Θεού, Θεοδόξαστε Θρόνε πάγχρυσε και ηλιοστάλακτε, πόλις χρυσοπλοκώτατε και δωδεκάτειχε, ω Μαριάμ, Θεόνυμφε και Πανευλόγητε, όπου τόσην δόξαν από τον Υιόν σου έλαβες και οπου ωσάν Βασίλισσα τώρα, εκ δεξιών του Υιού και Θεού σου παραστέκεσαι… Εσύ αγιόλακτε και Παρθενομήτορ Δέσποινα. Επάκουσον την δέησίν μας. Εσέ όλοι οι ευσεβείς επικαλούμεθα, εις Εσέ όλοι καταφεύγομεν, εις την προστασίαν σου όλοι έχομε την ελπίδα μας. Εις τους κινδύνους μας γενού βοηθός, εις τες θλίψεις μας γενού παρηγορία, εις τες ανάγκες μας φάνηθι πρόμαχος, εις την ζωή μας κυβερνήτης, εις κάθε περίστασιν μας αντίληψις.
Εμείς πάντοτε κράζομε το έλεος σου επικαλούμεθα. Ω Παναγία μήτηρ, ω πηγή του ελέους, ω προστασία των αμαρτωλών και καταφυγή επάκουσον την ταπεινήν ημών ικεσίαν και δέησιν. Δείξον τα μητρικά σπλάχνα σου προς τον φιλάνθρωπον και ελεήμονα Κύριον και δυσώπησον αυτόν, να συγχωρήσει τες αμαρτίες μας, να ελεήσει την ψυχήν μας, να κυβερνήσει την ζωή μας, να ευσπλαχνισθεί το ορθόδοξον γένος μας».
Ούτε ο μέγας εθνομάρτυρας και διδάσκαλος του Γένους, ο Κοσμάς Αιτωλός, παρέλειπε να μιλά στους υπόδουλους Έλληνες για τη Παναγία και τους προέτρεπε να απευθύνονται σ’ αυτή για να της πουν τα βάσανά τους και να ζητήσουν την προστασία της.
Οι οπλαρχηγοί και οι καπεταναίοι του Αγώνα πολλές φορές έστερξαν στη Χάρη της και την προστασία της Παναγίας, όπως μαρτυρούν πλήθος αναφορών στα απομνημονεύματά πολλών από αυτούς. Για τους αγωνιζόμενους Έλληνες η Παναγία υπήρξε πηγή εμψύχωσης και θάρρους στις κρίσιμες στιγμές. Οι σχετικές ιστορίες και μαρτυρίες είναι αναρίθμητες, από τις οποίες ξεχωρίζουν οι ακόλουθες.
Ο θρυλικός Γέρος του Μωριά, ο αρχιστράτηγος του Ξεσηκωμού, Θεόδωρος Κολοκοτρώνης αναφέρει στα απομνημονεύματά του ότι πολλοί αγωνιστές δείλιαζαν μπροστά στην προοπτική της Τριπολιτσάς, ενώ αρκετοί οπλαρχηγοί τους είχαν εγκαταλείψει. Τότε εισήλθε στην εκκλησία της Παναγίας στο Χρυσοβίτσι, έκανε τον σταυρό του και φίλησε την εικόνα της λέγοντας δακρυσμένος «Παναγιά μου, βοήθησε και τούτη τη φορά τους Έλληνες να ψυχωθούν». Στη συνέχεια βγήκε από την εκκλησία και βροντοφώναξε στα παλληκάρια του την πασίγνωστη φράση «Ο Θεός υπέγραψε τη λευτεριά της Ελλάδος και δεν θα πάρει πίσω την υπογραφή Του».
Ο θεοσεβούμενος στρατηγός Μακρυγιάννης δεν φείδεται αναφορών στη Μεγαλόχαρη στα Απομνημονεύματά του. Ειδικότερα, στα «Οράματα και θάματα» προσεύχεται στο Θεό, τον Χριστό, την Αγία Τριάδα και τη Θεοτόκο να βοηθήσουν τον αγώνα των Ελλήνων: «Δόξα σε, Κύριε Χριστέ, σταυρέ σταυρωμένε, λαμπρέ και αναστημένε, τρισυπόστατε Θεέ, αγία Τριάδα, Θεοτόκο… Κύριε άπλωσε το λαμπρό σου και ευλογημένο σου χέρι και
βγάλε μας από τον σκότον τον βαθύ όπου είμαστε πεσμένοι και χαμένοι και πνιγμένοι τόσες αιώνες… σώσε, Κύριε, όλους, δώσε, Θεοτόκο, την υγείαν, όσοι παθόντες έρχονται εις την Χάρη σου, Βαγγελίστρα μου, δια να δοξαστεί ο πανάγαθος Θεός και η Βασιλεία Του, να πιστέψουν οι τύραγνοι, οι άπιστοι και οι άδικοι και να ιδούνε τι εστί Θεός παντουργός και η Βασιλεία Του…»
Ο ποιητής Γεώργιος Δροσίνης αποτυπώνει την ευλάβεια και ευγνωμοσύνη του ξακουστού πυρπολητή της τουρκικής ναυαρχίδας στη Χίο, του Κωνσταντίνου Κανάρη στην Παναγία στο ακόλουθο ποίημα:
«Μεσάνυχτα ὁ πυρπολητής ἐγύρισε
καί πήδησε ἀπ’ γρήγορο καΐκι,
πιστός νά φέρη μέ τά πόδια ὁλόγυμνα
στήν ἐκκλησιά τό τάμα γιά τή νίκη.
Τό χέρι πού ἄτρεμο ἔσπειρε τό θάνατο
μέ τό δαυλό -τό φοβερό τό χέρι-
τώρα ταπεινωμένο καί τρεμάμενο
στήν Παναγιά ἀνάβει ἔν’ ἁγιοκέρι».
Το σημαντικότερο ορθόδοξο προσκύνημα στην Ελλάδα, αυτό στον Ιερό Ναό της Ευαγγελιστρίας στην Τήνο συνδέεται με την Ελληνική Επανάσταση του 1821. Η εκκλησία κτίστηκε στο σημείο που βρέθηκε η εικόνα της Παναγίας, μετά από όραμα της μοναχής Πελαγίας το 1823, ενώ ο αγώνας για την ανεξαρτησία του Έθνους κορυφωνόταν. Η εύρεσή της θεωρήθηκε καλός οιωνός από τους αγωνιζόμενους Έλληνες.
Σπουδαίο ρόλο στα προεπαναστατικά χρόνια αλλά και κατά την Επανάσταση του 1821 έπαιξε η Ιερά Μονή της Παναγίας της Προυσσιώτισσας στο Καρπενήσι. Η μονή υπήρξε καταφύγιο για πολλούς κλέφτες και αρματωλούς, όπως ο Λάμπρος Κατσαντώνης, ο Γεώργιος Καραϊσκάκης και ο Μάρκος Μπότσαρης. Ο κορυφαίος οπλαρχηγός της Ρούμελης, Γεώργιος Καραϊσκάκης δώρισε την αργυρόχρυση επένδυση της εικόνας της Παναγίας – έργο του χρυσοχόου Γεώργιου Καρανίκα – ως ένδειξη ευγνωμοσύνης επειδή γιατρεύτηκε από τη θέρμη κατά την παραμονή του στο μοναστήρι. Πάνω από τον δεξιό ώμο της Παναγίας υπάρχει η ανάγλυφη επιγραφή, δείγμα ευλάβειας και της βαθύτατης αγάπης του Καραϊσκάκη για την Παναγία:
« Η Παντάνασσα. Δι εξόδων του γενναιοτάτου στρατηγού Γεωργίου Καραϊσκάκη, χειρί Γεωργίου Καρανίκα, 1824 ».
Επίσης, δώρισε τα τρία παράσημά του, ασημένια αστέρια, όλα μέρος του τάματος που είχε κάνει στην Παναγία. Η ιδιαίτερη σχέση του Καραϊσκάκη με τη μονή της Προυσσιώτισσας και την Παναγία σφυρηλατήθηκε καθόλη τη δράση του και παραμονή του στην περιοχή των Αγράφων. Δεν είναι τυχαίο ότι είναι το σκευοφυλάκιο της Μονής το οποίο επιλέχθηκε για να φυλαχθούν τα ιερά όπλα του ήρωα του ’21, όπου βρίσκονται ως σήμερα. Λίγο πιο πέρα από τη Μονή σώζονται και οι Πύργοι του Καραϊσκάκη.
Δεν είναι λίγα, άλλωστε, τα μοναστήρια στον Μωριά, τη Ρούμελη, αλλά και τη Θεσσαλία, την Ήπειρο και τη Μακεδονία, που διατηρούν ως σήμερα τάματα αγωνιστών και οπλαρχηγών του 1821.
Οι γενίτσαροι, εξαγριωμένοι για τον ξεσηκωμό των Ελλήνων, έστρεψαν το μένος τους σε πολλές εκκλησιές και μοναστήρια. Από την εκδικητική τους μανία δεν ξέφυγε ούτε η ξακουστή εκκλησιά της Παναγιάς της Μπαλουκλιώτισσας, που κατέστρεψαν το 1825.
Είναι φανερό λοιπόν από τα παραπάνω, ότι το θρησκευτικό συναίσθημα αλλά και η στοργή που ένιωθαν οι αγωνιστές του 1821 για την Παναγία ήταν πολύ μεγάλη και αποτελούσε αποκούμπι τους κατά τις κρίσιμες και δύσκολες στιγμές του τιτάνιου αγώνα τους.